Ii-халықаралық Ғылыми конференцияның жинағЫ



жүктеу 5.01 Kb.
Pdf просмотр
бет27/45
Дата07.05.2017
өлшемі5.01 Kb.
1   ...   23   24   25   26   27   28   29   30   ...   45

 
 
МИКРОЧАСТИЦЫ  АЛЬГИНАТА  КАЛЬЦИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ 
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ РИФАМПИЦИН 
И.Бахыткызы
1
, Р. Усенкызы
1
, К.Б.Мусабеков
1
, Д.Ж. Рахимбаева
2
 
1
Казахский Национальный университет им. аль-Фараби, Казахстан, г. Алматы  
2
 Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и 
медицинской техники, Казахстан, г. Алматы 
 
This work presents the results of immobilization of anti-TB drugs rifampicin in hydrogels based on 
calcium alginate. In order to obtain long-acting forms of rifampicin, we studied the kinetics of desorption of 
the drug from swollen and dried microparticles. We found that the release of the drug from the swollen 
microparticles is higher than from the dried ones. Also we studied the release of rifampicin from alginate 
microparticles coated with chitosan layer. We investigated that the thicker the layer of chitosan is, the slower 
drug releases. 
 
Введение 
Одним из перспективных направлений создания лекарственных препаратов контролируемого 
высвобождения  является  их  включение  в  структуру  полимерных  биодеградируемых  микрочастиц. 
Такие микросферы, обладающие заданной скоростью биодеструкции, могут парентерально вводиться 
в  организм  и,  постепенно  разрушаясь,  выделять  физиологически  активное  вещество  в  течение 
длительного  периода  времени.  Использование  микрочастиц  позволяет  значительно  снизить 
токсичность  лекарственных  веществ  и  экономно  их  расходовать,  так  как,  по  имеющимся  данным, 
около 90% применяемых  в  настоящее  время  лекарственных  препаратов  не  достигают  цели. 
Полимерные микрочастицы способствуют проникновению лекарственного вещества через клеточную 
мембрану,  а  также  стимулируют  их  поглощение  макрофагами.  Прямая  доставка  лекарственных 
препаратов  в  зону  поражения  организма  является  эффективным  методом,  позволяющим  избежать 
лекарственной резистентности и существенно ослабить побочные эффекты, поражая болезнь прямо в 
органе-мишени. 
В  связи  со  спецификой  лечения  туберкулеза – комплексной  терапией  (одновременно 
несколькими  противотуберкулезными  препаратами),  длительностью  лечения,  необходимостью 
назначения многократных приемов больших доз медикаментов и возникновение из-за этого токсико-
аллергических осложнений – очень важно найти способ снижения дозировки противотуберкулезных 
препаратов.  Одним  из  путей  улучшения  условий  лекарственной  терапии  является  создание  и 
применение  полимерных  противотуберкулезных  препаратов  пролонгированного  действия.  Такие 
пролонгированные противотуберкулезные препараты можно получить, включая в полимер-носители 
известных  противотуберкулезных  препаратов,  что  позволяет  целенаправленно  изменять  их  физико-
химические и медико-биологические свойства [1]. 

 
Зна
носителей 
полученны
присутстви
Одн
лечении  ту
собой 3-[[
положител
вызывает н
созданию 
пролонгиро
Экс
Син
биопрепара
биопрепара
добавляетс
постоянны
Син
Альгинатны
(0,75, 1,5 и
небольшим
Обс
В 
рифампици
опытов пре
Рисунок 1
 
Уст
образцов, к
из  набухш
полностью
на 90-95 %
течение 16
гелей  альг
квадратном
высвобожд
Для
микрочасти
лекарствен
ачительный 
лекарствен
ые  из  морск
ии дивалент
ним  из  эф
уберкулеза 
[(4-Метил-1
льными  каче
необходимос
полимерны
ованным вы
спериментал
нтез  микро
аты.  Микр
аты,  получ
ся  раствор  п
м давлением
нтез модиф
ые микроча
и 3,0-%) пр
м количество
суждение ре
настоящей 
ина из альги
едставлены 
1 – Высвобож
тановлено, 
которые был
их  микроча
 высушенны
% из набухш
0-200 минут
гината  про
му  от  време
дения препар
я  усиления 
иц  с  длит
нных  препа
интерес  с
нных  препар
ких  водорос
ных катион
ффективных 
в  составе  к
-пиперазини
ествами,  ри
сть его част
ых  терапевт
ысвобождени
льная часть
очастиц  н
рочастицы 
чены  следую
противотубе
м воздуха в 
фицированны
астицы поме
ри  постоянн
ом воды. 
езультатов
работе  ис
инатных мик
на рисунке 
ждение рифам
что  наибо
ли испытан
астиц  наблю
ых образцов
их образцов
т. Механизм
оисходит  с
ени.  Путем 
ратов из ми
эффекта  пр
тельным  (о
аратов  в  ср
среди  прир
ратов,  пред
слей  рода  л
ов, в частно
противоту
комбинирова
ил)  имино
ифампицин 
того введени
тических  с
ием рифамп
ь 
а  основе 
на  основе 
ющим  обра
еркулезного
раствор хло
ых альгинат
ещаются на 
ном  перемеш
в 
сследовано 
крочастиц в
1.  
мпицина из н
льшая  скор
ны непосред
юдается  за  3
в происходи
в происходи
м высвобож
согласно  фи
изменения 
крочастиц.
ролонгации 
от  несколь
реды  и  тк
2
3
родных  пол
дставляют  г
ламинарий. 
ости ионов к
уберкулезны
анной  терап
]метил]риф
обладает  к
ия. Поэтому
систем  на 
пицина [3-5]
альгината 
альгината
азом.  В  от
о  препарата
орида кальц
тных микроч
25-30 минут
шивании.  За
влияние  р
в физиологич
 
набухших  (1)
микрочастиц
рость  выхо
дственно пос
30-35  минут
ит за 40-60 
ит в течение
ждения проти
иковской  д
режима  суш
необходим
ьких  часов
кани  органи
3
лисахаридо
гели  на  осн
Альгинаты
кальция. 
 
ых  препарат
пии,  являет
амицин [2]
кратковреме
у в данной р
основе  ми
]. 
кальция, 
а  кальция, 
тфильтрован
.  Затем  вво
ция.  
частиц, сод
т в раствор 
атем  они  от
режима  суш
ческий раст
) и высушенн
ц 
ода  препар
сле их полу
т,  тогда  как
минут. Пол
е 100-120 ми
ивотуберкул
диффузии
шки  можно 
мо  получать 
в  до  неско
изма.  Для 
в  для  пол
нове  солей
ы  способны
тов,  широк
ся  рифампи
].  Однако, 
енным  лече
работе прове
икрочастиц 
содержащи
содержащи
нный  раств
одится  капел
держащих х
хитозана ра
тфильтровы
шки  на  пр
твор в услов
ных при 20
о
 (
ата  наблюд
учения. Так,
к  это  же  ко
лное высвоб
инут, а из вы
лезного пре
и  прямопр
добиться  р
терапевтич
ольких  сут
этих  целей
лучения  ми
  альгиново
ы  образовыв
ко  использу
ицин,  предс
наряду  со
ебным  дейс
едены иссле
альгината 
их  иммоби
ие  иммобил
вор  альгин
льно  через 
хитозановое
азличной кон
ываются  и  о
оцесс  высв
виях invitro
 
2), 50
о
 (3) аль
дается  для 
, выход 50%
личество  пр
ождение ри
ысушенных
епарата из сф
ропорционал
регулируемо
ческие  систе
ток)  высво
й  применяе
187
икрочастиц-
ой  кислоты,
вать  гели  в
уемых  при
ставляющий
о  многими
ствием,  что
едования по
кальция  с
илизованные
лизованные
ната  натрия
шприц  под
е покрытие.
нцентрации
отмываются
вобождения
Результаты
ьгинатных 
набухших
% препарата
репарата  из
ифампицина
х образцов в
ферических
лен  корню
ой  скорости
емы  в  виде
обождением
ется  метод

-

в 
и 
й 
и 
о 
о 
с 
е 
е 
я 
д 
 
и 
я 
я 
ы 
х 
а 
з 
а 
в 
х 
ю 
и 
е 
м 
д 

188 
 
модификац
создания  о
Наличие по
структуры 
На 
микрочасти
покрытия. 
Рис
физиологи
 
Уст
Так,  при  т
практическ
толщиной 
Следует  от
минут,  при
видимому, 
препаратов
В  т
микрочасти
высвобожд
законам  Ф
окружающ
вещества  в
увеличении
Толщина х
 
ции  поверхн
оболочки  а
оверхностно
альгинатно
рисунке 
иц  геля  ал
 
сунок 2 – Вы
ический раств
тановлено, ч
толщине  хи
ки  на 95-10
65 и 125 мк
тметить  на
и  котором 
этот  про
в через слой
таблице 1 о
иц,  содерж
дения  имею
Фика,  т.е.  п
ей  средой, 
в  полимерн
и толщины с
Таблица 1
хитозанового
мкм 
25 
65 
125 
ности  микро
альгинатных
ого слоя хит
го геля и об
2  приведе
льгината  в 
свобождение
вор при разли
что с повыш
итозанового
00 % за  1
км за этот пр
аличие  незн
выход  преп
омежуток  в
й хитозаново
обобщены  о
жащих  обол
ют  диффузи
при  отсутст
коэффицие
ной  матрице
слоя от 25 м
1 – Параметр
 покрытия, 
очастиц  раз
х  микрочас
тозана позв
беспечить бо
ена  кинети
физиологич
е рифампицин
ичной толщи
шением толщ
о  покрытия 
0-12  час.  П
ромежуток 
начительног
паратов  из 
времени  не
ой оболочки
основные  па
лочку  из  х
ионный  хар
вии  взаимо
ент  диффуз
е,  но  сущес
мкм до 125 м
ры высвобо
содержащи
Время вых
50%, ми
240
360
420
зличными  п
стиц  являет
олит умень
олее длител
ика  выделе
ческий  раст
 
 
на из модифи
не хитозанов
щины оболо
25  мкм  ри
При  исполь
времени вы
го  индукцио
модифицир
еобходим  д
и с последую
араметры  вы
хитозана.  У
рактер.  При
одействия  д
зии  не  зав
ственно  зав
мкм К
диф.
 ри
 
ождения риф
их оболочку 
 
хода 
ин 
Вр
полимерами
тся  природн
шить скоро
ьный эффек
ния  рифам
твор  при  р
ицированных
вого покрыти
очки выход п
ифампицин 
ьзовании  ал
ыделяется со
онного  пер
рованных  м
для  прохож
ющей диффу
ысвобожден
Установлено
и  условии 
диффундиру
исит  от  ко
висит  от  то
ифампицина
фампицина и
из хитозана
ремя макс. 
выхода, 
час 


8-9 
и.  Перспекти
ный  амино
сть высвобо
кт пролонгац
мпицина  из
различной  т
х альгинатны
ия 25 мкм (1),
препарата з
диффунди
льгинатных 
оответствен
иода  продо
микрочастиц
ждения  мо
узией в объе
ния  рифамп
,  что  осно
подчинения
ующих  част
онцентрации
олщины  хит
а снижается 
из альгинатн
а 
Макс. вых

70 
82 
76 
ивным  поли
ополисахари
ождения пр
ции. 
з  модифиц
толщине  хи
 
ых микрочасти
, 65 мкм (2), 
начительно
ируют  из  м
частиц  с 
но 60-70% п
олжительно
ц  не  наблюд
олекул  лек
ем раствора
пицина  из  ал
овные  закон
я  процесса
тиц  с  поли
и  низкомол
тозанового 
более чем 2
ных микроч
ход, 
К
диф.
х
имером  для
ид  хитозан.
епаратов из
цированных
итозанового
иц в 
125 мкм (3) 
 снижается.
микрочастиц
покрытием
препаратов.
стью 10-20
дается.  По-
арственных
а.  
льгинатных
номерности
а  диффузии
имером  или
лекулярного
слоя – при
2 раза. 
частиц, 
х10
-6
 см
2
/сек
 
7,87 
4,77 
3,62 
я 

з 
х 
о 

ц 
м 


-
х 
х 
и 
и 
и 
о 
и 

189 
 
Таким  образом,  полученные  результаты  свидетельствуют  о  возможности  уменьшения 
скорости  высвобождения  противотуберкулезного  препарата  рифампицина  из  модифицированных 
альгинатных  микрочастиц  вариацией  условий  сушки  и    путем  изменения  толщины  хитозанового 
покрытия.  
 
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
 
1.  Шомуратов Ш.А. , Муродов Э.А., Тураев А.С.Синтез и исследование комбинированного 
противотуберкулезного препарата на основе карбоксиметилцеллюлозы // Химия растительного 
сырья. – 2006. –2. –С. 25–28. 
2.  http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_216.htm  
3.  Батырбеков  Е.О.,  Рахимбаева  Д.Ж.,  Мусабеков  К.Б.,  Жубанов  Б.А.  Разработка 
пролонгированных  лекарственных  препаратов  на  основе  альгинатных  микрочастиц // Аманжолов 
Оқулары-2009.  Роль  науки  в  индустриально-инновационном  развитии  Казахстана:  материалы 
междунар. научно-практич. конфер. Өскемен, 2009. Ч.1. С. 139-144. 
4.  Батырбеков  Е.О.,  Акылбекова  Т.Н.,  Рахимбаева  Д.Ж.,  Жубанов  Б.А.  Разработка 
гетерогенных  биокатализаторов  на  основе  альгинатных  микрочастиц  и  пенополиуретанов // 
Евразийский симпозиум по инновациям в катализе и электрохимии. – Алматы, 2010.  С. 130. 
5.  Батырбеков Е.О., Рахимбаева Д.Ж., Акылбекова Т.Н., Мусабеков К.Б., Жубанов Б.А. Нано- и 
микрочастицы  на  основе  альгинатных  гелей  с  контролируемым  высвобождением  лекарственных 
веществ // Тезисы докладов междунар. конференции «Коллоиды и нанотехнологии  в индустрии».  
Алматы, 2010.  С. 76. 
 
 
СТРУКТУРА И ТЕРМИЧЕСКИЕ ДЕФОРМАЦИИ БИОПАРАФИНОВ 
 
Ермолаев В.Н
1
, Ермолаев Ю.В.
1
, Есполов Т.И.
2
, Дильмухамбетов Е.Е.
2
, Укибаев Д.К.


 Казахский Национальный Технический Университет, Алматы, Казахстан 

Казахский Национальный Аграрный Университет, Алматы, Казахстан 
E-mail: vicnadyerm@mail.ru 
 
Обобщение  и  развитие  представлений  о  структурном  состоянии  и  свойствах  нормальных 
парафинов  C
n
H
2n+2
,  как  ротационных  веществ  на  основе  изучения  комплексов  методов  их 
термических  деформаций,  полиморфных  превращений  и  изоморфных  замещений  в  широких 
диапазонах  гомологического  состава  и  температуры  в [1,2] явилось  основанием  для  расширения 
структурных исследований биопарафинов, типичными представителями которых являются парафины 
пчелиного  воска    и  воска  растительного  происхождения.  Анализ  литературы  по  исследованию 
структуры нормальных и биопарафинов дает основание для постановки новых структурных задач для 
изучения тонких структурных превращений, протекающих в ходе нагрева и охлаждения. Обновление 
приборного  парка  с  использованием  новейшего  программного  обеспечения,  также  стимулирует 
проведение исследований структуры и термических деформаций пчелиного и растительного восков, 
взятых из различных климатических и экологических зон Республики Казахстан (РК).  
В  настоящей  работе  поставлена  задача  по  исследованию  структуры  пчелиных  восков    из 
альпийских  и  степных  областей  РК  и  установлению  их  фазовых  температурно-зависящих 
превращений. 
Современные 
представления 
о 
молекулярном  и  кристаллическом  строении  и 
свойствам 
нормальных 
парафиновв 
деталяхописано 
в 
монографии [1]. 
 
Алифатическая  цепочка  соединений,  в  которых 
валентно связанные атомы углерода с четырьмя 
атомами  водорода (CH
4
),  имеют  идеальные 
тетраэдрические  углы  между  связями [3]. 
 
Форма  алифатической  цепочки  нормальных 
парафинов с указанием величины радиуса атома 
углерода  и  длин  углеродных  связей,  а  также 
углов  между  связями  показаны  на  рис.1. 
Б.К.Вайнштейном  и  З.Г.  Пинскером  [1] 

190 
 
установлена  пространственная  локализация  атомов  водорода  с 
применением  электронографии.  Угол  Н-С-Н  по  их  данным 
равен 108-109
0
, то есть близок к идеальному тетраэдрическому.  
Рис.1  Форма  алифатической  цепочки  и  определяющие 
ее взаимодействия валентно не связанных атомов [1]. 
Принцип  построения  молекулярных  кристаллов  до 
настоящего 
времения 
не 
совсем 
ясен. 
Существует 
предположение,  что  межмолекулярные  расстояния  могут 
беспорядочно  меняться  в  больших  пределах [1]. В  работах 
А.И.Китайгородского [3] было 
показано, 
что 
межмолекулярный  радиус  является  константой  атома, 
следовательно  допускается  применимым  принцип  плотнейшей 
упаковки:  молекулы  упаковываются  слоями,  в  которых 
«выступ»  одной  молекулы  входит  во  впадину  соседней 
молекулы.  Этот  принцип  применим  для  геометрического  анализа  и  предсказания  возможных 
упаковок  цепочечных  молекул  в  кристаллических  структурах  н-парафинов.  Иллюстрация  этого 
приципа показана на рисунке 2. 
  Рис.2  Три  возможных  типа  плотной  упаковки  сечений  цепочечных  молекул [1]: 
гексагональная (а), косоугольная (б), и прямоугольная (в) ячейки. 
Если цепи расположены хаотически по азимуту (вращаются вокруг своих осей), то их сечения 
в  среднем  являются  круговыми  и  возникает  гексагональная  упаковка  кругов.  В  случае  молекул 
произвольного  сечения  возможны  два  типа  слоев:  с  косоугольной  и  прямоугольной  ячейками. 
Плотнейшее  расположение  двух  молекулярных  цепей  бесконечной  длины  возможно  лишь  в  тех 
случаях, когда атом водорода одной молекулы(«выступ») войдет во «впадину», образованную тремя 
атомами соседней молекулы. Этому условию отвечают три типа плотных касаний. Два из них могут 
быть  осуществлены  между  параллельными  молекулами,  сдвинутыми  простой  трансляцией,  и  это 
приводит  к  структурам  с  триклинной  (Т)  и  моноклинной  (М)  подъячейками.  Третий  тип 
соответствует  случаю,  когда  плоскости  зигзагов  непараллельны,  и    это  приводит  к  структуре  с 
ромбической (R) подъячейкой [1]. 
Экспериментальная часть 
Исследования  термических  деформаций  биопарафинов  пчелиных  восков  выполнены  из 
свежеизготовленных  сот  альпийской  и  степной  зон  юго-восточного  Казахстана – образцы 1, 2 и 
переплавленный образец 1 на солнечной воскотопке – 3. Использованы методы терморентгенографии 
на  дифрактометре X’PertPROc температурной  приставкой  НТХ-16  в  атмосфере  воздуха  с 
температурным разрешением 1
0
С и дифференциального сканирующего калориметра DSK 131 EVOсо 
скоростью  нагревания  и  охлаждения 2 град/мин  в  температурном  интервале 0-80
0
С. 
Электронномикроскопические  исследования  проведены    с  использованием  просвечивающего 
микроскопа JEM-1011 и  растрового JSM 651LA. Гомологический  состав  восков  исследован 
высокочувствительной газовой (GC-2010 Plus, Agilent 6850), жидкостной (LC20AD) хроматографией 
и атомно-адсорбционной спектрометрией (AA-7000F). 
Результаты и их обсуждение 
Для  получения  информации  о  термических  превращениях  пчелиного  воска  различного 
генезиса  нами  выполнены  эксперименты  по  температурной  рентгенографии  с  малым  шагом 
температур  от  одной  рентгенограммы  к  другой.  Этот  шаг  составлял  в  некоторых  участках 
температурного диапазона от комнатной до плавления и выше 1
0
С.  
Анализ  товарного  воска  с  использованием  температурной  рентгенографии  является 
отправной  точкой  при  изучении  структурно-фазовых  превращений  пчелиных  восков  различного 
генезиса.  Как отмечалось выше, товарный воск  представляет собой переплавленные, очищенные от 
меда и других компонентов жизнедеятельности пчел – пыльцы, личинок и их остатков и др. 
 Анализу  подвергнуты  фрагменты  рентгенограмм  в  области  Брэгговских  углов  от 18 до 25 
градусов.На  рисунке 3 представлены  два  дифракционных  отражения,  расположенные  в  области 
углов 21,5 градуса  и    между 23 и 24,5
0
.  Повышение  температуры  от  комнатной  до  температуры 
плавления и выше, ведет к изменениям положения этих дифракционных линий  следующим образом. 
Высота обоих максимумов  снижается практически до совпадения с линией фона рентгенограммы, а 
на  температурных  рентгенограммах  в  области  температур 65-70
0
С  высота  максимума  над  уровнем 
фона  составляет  лишь  несколько  процентов  от  первоначальной  величины  при  комнатной 
температуре. 

191 
 
 
 
 
Рис. 3  Двухмерное представление рентгенограмм товарного пчелиного воска при разных температурах, 
сведенных в один график (нагрев от комнатной до температуры плавления) 
 
 
 
Рис. 4 Трехмерное топографическое представление рентгенограмм товарного пчелиного воска при разных 
температурах (нагрев от комнатной до температуры плавления 
 
Переходя  к  температурным  исследованиям  кристаллической  структуры  «живого»  горного 
пчелиного воска, следует остановиться на идее, заложенной в эксперименте. Исходный воск вырезан 
из  стенки  ячейки  сухого,  только  что  изготовленного  пчелами  сота  и  не  подвергался  какому-либо 
температурному воздействию выше максимальной температуры 25
0
С. Держатель с такой пластинкой 
воска  нагревался  до  расплава.  При  этом  по  заданной  нами  программе  получались  температурные 
рентгенограммы.  Расплав  на  держателе  экспонировался 30 мин.  и  по  такой  же,  но  зеркальной 
программе  охлаждался  до  комнатной  температуры  с  одновременной  съемкой  соответствующих 
рентгенограмм,  при  комнатной  температуре  воск  экспонировался 30 мин  без  прекращения  съемки 
рентгенограмм. Далее затвердевший пчелиный воск снова нагревали до расплавления, экспонировали 
расплав и охлаждали до комнатой температуры, не прерывая съемку рентгенограмм по одной и той 
программе. Результаты представлены на рисунках  5-6. 
 
 
 
Рис. 5 Трехмерное топографическое представление рентгенограмм горного пчелиного воска при разных 
температурах (нагрев от комнатной до температуры плавления, экспозиция в расплаве 30 мин, охлаждение до 
комнатной, экспозиция при комнатной 30 мин, нагрев до расплава и экспозиция, охлаждение до комнатной 
температуры) 
0
2000
4000
6000
8000
Counts
Position [°2Theta] (Copper (Cu))
20
22
24
 Program 2 (04.06.09)_2395
 Program 2 (04.06.09)_2394
 Program 2 (04.06.09)_2393
 Program 2 (04.06.09)_2392
 Program 2 (04.06.09)_2391
 Program 2 (04.06.09)_2390
 Program 2 (04.06.09)_2389
 Program 2 (04.06.09)_2388
 Program 2 (04.06.09)_2387
 Program 2 (04.06.09)_2386
 Program 2 (04.06.09)_2385
 Program 2 (04.06.09)_2384
 Program 2 (04.06.09)_2383
 Program 2 (04.06.09)_2382
 Program 2 (04.06.09)_2381
 Program 2 (04.06.09)_2380
 Program 2 (04.06.09)_2379
 Program 2 (04.06.09)_2378
 Program 2 (04.06.09)_2377
 Program 2 (04.06.09)_2376
 Program 2 (04.06.09)_2375
 Program 2 (04.06.09)_2374
 Program 2 (04.06.09)_2373
 Program 2 (04.06.09)_2372
 Program 2 (04.06.09)_2371
 Program 2 (04.06.09)_2370
 Program 2 (04.06.09)_2369
 Program 2 (04.06.09)_2368
 Program 2 (04.06.09)_2367
 Program 2 (04.06.09)_2366
 Program 2 (04.06.09)_2365
 Program 2 (04.06.09)_2364
 Program 2 (04.06.09)_2363

жүктеу 5.01 Kb.

Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   23   24   25   26   27   28   29   30   ...   45




©emirb.org 2020
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет